Kháng insulin và bệnh Parkinson

PD, rối loạn thoái hóa thần kinh phổ biến thứ hai sau bệnh Alzheimer, chủ yếu là do mất tế bào thần kinh dopaminergic ở phần phụ của não giữa. Mặc dù căn nguyên chính xác của loại thoái hóa thần kinh đặc biệt này vẫn chưa được biết, nhưng bằng chứng tích lũy cho thấy rằng sự gián đoạn ty thể, viêm nhiễm, stress oxy hóa và suy giảm các con đường liên quan đến autophagy là một trong những nguyên nhân quan trọng. Bệnh tiểu đường loại 2, chủ yếu phát triển từ sự đề kháng insulin, cũng chia sẻ các con đường rối loạn điều hòa tương tự như PD.

Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy bệnh đái tháo đường týp 2 (đái tháo đường típ 2) và bệnh Parkinson (PD) có thể có chung cơ chế bệnh lý và sự hiện diện của bệnh đái tháo đường típ 2 làm tăng nguy cơ phát triển bệnh đái tháo đường lên 40%.

Đo lượng đường trong máu.  Tín dụng hình ảnh: Neirfy / Shutterstock
Đo lượng đường trong máu. Tín dụng hình ảnh: Neirfy / Shutterstock
T2DM được kết nối với PD như thế nào?
PD, rối loạn thoái hóa thần kinh phổ biến thứ hai sau bệnh Alzheimer, chủ yếu là do mất tế bào thần kinh dopaminergic ở phần phụ của não giữa. Mặc dù căn nguyên chính xác của loại thoái hóa thần kinh đặc biệt này vẫn chưa được biết, nhưng bằng chứng tích lũy cho thấy rằng sự gián đoạn ty thể, viêm nhiễm, stress oxy hóa và suy giảm các con đường liên quan đến autophagy là một trong những nguyên nhân quan trọng. Bệnh đái tháo đường típ 2, chủ yếu phát triển từ sự đề kháng insulin, cũng chia sẻ các con đường rối loạn điều hòa tương tự như PD.

Kháng insulin được định nghĩa là tình trạng các mô trong cơ thể ngừng phản ứng với insulin, dẫn đến rối loạn chuyển hóa glucose và năng lượng. Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy rằng một kiểu rối loạn điều hòa chuyển hóa tương tự cũng được quan sát thấy ở bệnh nhân PD.

Mặc dù chủ yếu được biết đến với vai trò điều hòa chuyển hóa glucose ở ngoại vi, insulin cũng hoạt động như một yếu tố bảo vệ thần kinh và điều chỉnh sự phát triển và tồn tại của tế bào thần kinh, dẫn truyền dopaminergic, và các kết nối synap trong hệ thống thần kinh trung ương, đặc biệt là các hạch nền và dây thần kinh đệm. Về vấn đề này, một nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng khoảng 2/3 bệnh nhân PD không bị tiểu đường và có chuyển hóa glucose bình thường có thể bị kháng insulin chưa được chẩn đoán.    

Kháng insulin liên quan đến bệnh tiểu đường loại 2 có thể làm tăng nguy cơ phát triển PD theo nhiều cách. Suy giảm tín hiệu insulin điều chỉnh tiêu cực các hệ thống lysosome chịu trách nhiệm cho sự suy thoái của các thành phần tế bào bất thường về cấu trúc/ chức năng, dẫn đến tăng kết hợp alpha-synuclein, một loại protein có liên quan nhiều đến bệnh lý sa sút trí tuệ liên quan đến PD. Trong điều kiện sinh lý bình thường, sự kích hoạt tín hiệu insulin-AKT gây ra ức chế GSK-3B, do đó kích hoạt tự động và làm giảm sự kết hợp của alpha-synuclein. Tuy nhiên, trong trường hợp PD, mức độ tổng hợp GSK-3B và alpha-synuclein cao hơn đáng kể đã được quan sát thấy.

Sự gián đoạn hoạt động của ty thể góp phần đáng kể vào cơ chế bệnh sinh của PD về mặt tự thực của ty thể bị lỗi, rối loạn cân bằng nội môi canxi, suy giảm chuỗi vận chuyển điện tử trong ty thể, tăng stress oxy hóa và tăng đột biến DNA ty thể. Trong điều kiện sinh lý, con đường tín hiệu insulin-AKT hoạt động như một cơ quan điều chỉnh chính của quá trình sinh học và tính toàn vẹn của ty thể. Tuy nhiên, trong trường hợp PD, sự đề kháng insulin đã được chứng minh là làm thay đổi mức protein ty thể, cân bằng nội môi canxi và phức hợp ty thể I hoạt động trong chất nền. Tất cả những sự kiện này cuối cùng dẫn đến giảm quá trình sinh học ty thể, thay đổi quá trình khử cực màng ty thể, tạo ra quá nhiều gốc tự do, tăng stress oxy hóa và chết tế bào.

Một bệnh lý chính khác ở bệnh nhân PD là giảm chuyển hóa glucose ở não, làm tăng ATP / ADP nội bào, ức chế kênh kali và giảm giải phóng dopamine từ tế bào thần kinh dopaminergic. Tất cả những sự kiện này cuối cùng dẫn đến suy giảm vận động và nhận thức ở bệnh nhân PD.

Viêm đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của PD. Đã quan sát thấy mức độ tăng của chất trung gian chống viêm và tăng cường hoạt hóa tế bào vi mô ở bệnh nhân PD. Mặc dù microglia đóng vai trò bảo vệ trong giai đoạn đầu của quá trình viêm, sự hoạt hóa kéo dài của các tế bào này có thể gây tổn thương não nghiêm trọng. Người ta đã phát hiện ra rằng hoạt động của NF-kB, một mục tiêu quan trọng của quá trình truyền tín hiệu insulin và là chất điều chỉnh chính của các phản ứng tiền viêm vi mô, cao hơn đáng kể ở bệnh nhân PD.

Sự hoạt hóa gia tăng này có thể là do tín hiệu insulin-AKT bị ức chế, vì AKT được biết là ức chế NF-kB bằng cách điều hòa IkBα. Một lý do có thể khác là sự hình thành các sản phẩm cuối cùng của quá trình glycation nâng cao (AGEs) do quá trình chuyển hóa glucose bị giảm trong thời gian dài. Mức độ tăng AGE và các thụ thể của chúng đã được tìm thấy trong vỏ não trước của bệnh nhân PD. Tương tác với thụ thể AGE có thể gây ra kích hoạt NF-kB, do đó có thể làm tăng tình trạng viêm, stress oxy hóa và chết tế bào thần kinh. AGEs cũng có thể kích hoạt sự kết hợp alpha-synuclein và hình thành thể Lewy.